Baseada no livro homônimo de José Cândido de Carvalho, O Coronel e o Lobisomem é a história de Ponciano de Azeredo Furtado (Diogo Vilela), coronel de patente e fazendeiro por direito de herança, que luta contra Pernambuco Nogueira (Selton Mello), seu irmão de criação, para manter as terras da Fazenda Sobradinho e conquistar o coração da amada prima Esmeraldina (Ana Paula Arósio). Para vencer esta batalha, que ele mesmo conta, Ponciano enfrenta feras enormes, experimenta a vida boêmia na cidade, combate agiotas e gatunos, apaixona donzelas ansiosas e, por fim, usa toda a sua artimanha para desencantar assombrações.
